GLP-1对心血管的直接保护作用

　　动物实验和体外研究表明，GLP-1 受体激动剂利拉鲁肽对心血管的直接保护作用包括保护血管内皮、增加心肌葡萄糖摄取、减小心肌梗死面积、改善心功能以及抑制心肌细胞凋亡。

　　1保护血管内皮细胞

　　Shiraki等研究证实，利拉鲁肽可通过缓解氧化应激和炎症反应，实现对血管内皮细胞的保护作用。在体外培养的人脐静脉内皮细胞上，利拉鲁肽显著降低NADPH氧化酶gp91phox与p22phox亚基mRNA 的表达，剂量依赖性地减少氧自由基的产生，增加超氧化物歧化酶2（SOD）、过氧化氢酶与谷胱甘肽过氧化物酶的水平。五聚环蛋白-3（PTX3）是多种心脏疾病相关的生物标志物，抗氧化治疗可降低内皮细胞中的PTX3 水平，且与减少NF-κB 活化有关。体外细胞培养表明，利拉鲁肽可减少内皮细胞凋亡，抑制PTX3 的表达。

　　2减小心肌梗死面积，改善心功能

　　动物实验证明， 利拉鲁肽能增加大鼠心肌细胞对葡萄糖的摄取并促进心功能恢复。在小鼠心肌梗死模型中，与安慰剂相比，利拉鲁肽预处理治疗7天显著减少小鼠心肌梗死面积（21% vs. 29%；P=0.02），明显增加小鼠心排血量，并显著提高心肌梗死后28天生存率。

　　3抑制心肌细胞凋亡

　　大鼠实验表明，以反映细胞凋亡情况的Caspase-3表达为观察指标，经利拉鲁肽治疗8周的大鼠心肌细胞凋亡情况显著改善，且随利拉鲁肽使用剂量的增加，凋亡改善作用越明显。结果提示，利拉鲁肽可通过抑制机体内质网应激，减少细胞凋亡的发生。

GLP-1对心血管的间接保护作用

　　LEAD系列研究评估了利拉鲁肽单药或与其他降糖药联用与其他降糖药相比的效果，包括LEAD 1（联合磺脲类）、LEAD 2（联合二甲双胍）、LEAD 3（单药）、LEAD 4（联合二甲双胍+噻唑烷二酮）、LEAD 5（联合二甲双胍+磺脲类）和LEAD 6（联合二甲双胍和/或磺脲类）。结果提示，利拉鲁肽除有效降糖外，还可改善多重心血管危险因素：降低体重、降低收缩压、调节血脂谱和改善机体慢性炎症。

　　1有效控制血糖

　　在LEAD系列研究中，与其他降糖药相比，利拉鲁肽不同剂量（1.2 mg或1.8 mg）不论单药或联合用药，均能显著降低HbA1c 1.1%~1.6%。Pratley等研究显示，利拉鲁肽1.2 mg或1.8 mg每日一次与二甲双胍联合治疗52周，HbA1c<7.0%的达标率显著优于DPP-4 抑制剂（西格列汀）联用二甲双胍。而且，利拉鲁肽在有效降糖的同时，发生低血糖的风险很小。

　　2减轻体重

　　LEAD系列研究表明，无论是单药或联合用药，利拉鲁肽1.8 mg均可明显降低患者体重；LEAD 2研究中，1/4的患者平均体重减轻达7.7 kg。体重减少以内脏脂肪为主，对肌肉组织无影响。Pratley等研究显示，利拉鲁肽1.2 mg或1.8 mg与二甲双胍联合治疗4周内即开始降低患者体重，并可维持体重下降达52周，显著优于西格列汀与二甲双胍联合治疗。

　　3降低收缩压

　　LEAD系列研究表明，单用不同剂量利拉鲁肽，或是联合其他传统降糖药物，均能有效降低2型糖尿病患者的收缩压2.1~6.6 mm Hg。Fonseca等对LEAD系列6项研究的荟萃分析表明，利拉鲁肽用药2周内即显示出降低收缩压的效果，且维持达26周。Robinson等的荟萃分析显示，利拉鲁肽1.8 mg与安慰剂相比可使收缩压降低2.36 mm Hg（P=0.03），与活性对照药相比可使收缩压降低2.37 mm Hg（P=0.04）。

　　4改善血脂谱

　　Plutzky等对LEAD 1-6研究中利拉鲁肽对2型糖尿病患者血脂的影响进行了荟萃分析，结果发现与基线相比，利拉鲁肽1.8 mg每日一次治疗26周可显著降低患者总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平（P值均<0.01），其降低总胆固醇的作用显著优于罗格列酮、甘精胰岛素和安慰剂（P<0.01），降低低密度脂蛋白胆固醇的作用显著优于罗格列酮、格列美脲和甘精胰岛素（P<0.01）。

　　5改善心血管风险生物标志物

　　Plutzky等的荟萃分析还显示，与基线相比，利拉鲁肽1.8 mg每日一次治疗26周可有效改善2型糖尿病患者心血管风险生物标志物：可使充血性心力衰竭的预测因子利钠肽（BNP）水平降低11.9%；使传统心血管疾病风险预测因子hsCRP水平降低23.1%；使心血管风险标志物纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）降低7.6%（以上P值均<0.01）。

肠促胰素药物相关的心血管研究最新进展

　　基于美国FDA对降糖药心血管安全性的要求，目前开展了多项肠促胰素药物心血管预后试验。现已完成的研究包括沙格列汀（SAVOR-TIMI 53）和阿格列汀（EXAMINE），结果显示对于心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性缺血性卒中等一级终点事件，沙格列汀和阿格列汀不劣于但也不优于安慰剂，沙格列汀与安慰剂相比甚至还增加了因心力衰竭而住院的风险。

　　与DPP-4抑制剂恢复GLP-1生理水平的机制不同，GLP-1受体激动剂可使GLP-1水平达到药理浓度，这可能产生更多获益。目前，关于利拉鲁肽心血管安全性的LEADER 研究正在全球32个国家的410个研究中心开展，共有9340例随机化受试者，中国也是参与国之一。LEADER 研究旨在评估在伴有高心血管并发症风险的成年2 型糖尿病患者中，利拉鲁肽联合标准治疗或安慰剂联合标准治疗（至少3.5 年， 最多5 年）的心血管事件的发生率情况。我们拭目以待，这项长期、随机、双盲、安慰剂对照研究将为利拉鲁肽心血管安全性和心血管获益提供确凿证据。