编者按：众所周知，β受体阻滞剂具有较大异质性，不同药物在疗效、安全性等方面可能存在很大差异。那么，不同β受体阻滞剂产生疗效差异的原因是什么？从心血管事件链的角度，β受体阻滞剂在心脏保护方面的作用如何？另外，使用高选择性β1受体阻滞剂富马酸比索洛尔的BISO-CAD研究有哪些重要发现，临床启示是什么？结合这些问题，《国际循环》近日邀请江苏省人民医院黄峻教授进行了专业解析。

 

   

——江苏省人民医院黄峻教授专访

 

 

    不同β受体阻滞剂产生疗效差异的原因

 

    在心血管药物中，大家公认β受体阻滞剂具有异质性，即不同β受体阻滞剂的临床疗效是不同的。其中的原因可能涉及多方面。比如，有的β受体阻滞剂具有拟交感作用，有的没有；有的脂溶性好些，故全身分布情况更好，有的是非脂溶性的；有的β1受体选择性可能更强，副作用相对更少，作用也更好。另外，β受体阻滞剂由于类型不同，代谢途径也存在差异，有的通过肝脏线粒体P450 3A4途径代谢，与其他心血管药物的相互作用较多，不良反应多一些，其血浓度水平可能会发生较大的变化，进而会影响其疗效和安全性。

 

    β受体阻滞剂最近30年的研究使大家注意到了异质性问题。目前，能够证明有临床疗效且疗效可靠的主要是比较新一代的β受体阻滞剂，如比索洛尔、美托洛尔、卡维地洛。在高血压和冠心病领域，以阿替洛尔为代表的一些老的β受体阻滞剂仍可使用。但是，在高血压领域，阿替洛尔的疗效明显不如新一代β受体阻滞剂；在冠心病领域，建议也优先考虑新一代β受体阻滞剂。

 

    从心血管事件链角度分析β受体阻滞剂的保护作用

 

    过去20年，心血管事件链的发现或临床认证是心血管病学的一个重大进展。一些因素造成心肌损害，使其持续长期缓慢进展，导致器质性心脏病，出现各种合并症如心绞痛、心肌梗死、脑卒中、心房颤动、心力衰竭等，并可进展至终末期心血管疾病或死亡。对临床来讲，心血管事件链的发现要求我们要加强预防，积极控制造成心肌损害的危险因素，从而遏制心血管疾病的发生和发展。有研究发现，心血管事件链的进展与神经内分泌系统的过度激活有关，后者主要指RAAS（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）和交感神经系统。危险因素引起心肌损伤后，都会激活这两个神经内分泌系统。这种激活本来是一种代偿性机制，修复损害，使心功能得到改善；但若长期持续存在就会造成心肌结构性改变，心功能下降，加重心脏损害，造成器质性心脏病，最后发展至终末期。

 

    因此，在心血管病防治中，神经内分泌抑制剂均可发挥作用。阻断RAAS的药物如ACEI和ARB，以及阻断交感神经过度激活的药物如β受体阻滞剂在冠心病、高血压和心力衰竭等的治疗中均需使用，可发挥积极有益的作用。β受体阻滞剂应用范围几乎覆盖了所有心血管疾病，也包括一些非心血管疾病如甲状腺功能亢进症。原因在于其可阻断心血管事件链，预防心血管疾病发生或阻止其进展，改善患者预后。所以，β受体阻滞剂被公认为防治心血管疾病的一个很重要的药物，值得临床上积极使用。

 

    BISO-CAD研究对冠心病患者使用β受体阻滞剂治疗的启示

 

    BISO-CAD研究是一项多中心研究，中国学者也积极参与其中。该研究有两个重要发现：第一，应用比索洛尔可使冠心病患者的静息心率持续稳定下降；第二，心率持续稳定下降可转化为有益的临床效应，使患者在1年半观察期内主要复合心血管事件显著减少。由此来看，比索洛尔的应用以及静息心率的控制对冠心病患者是有良好临床意义的。

 

    当然，这项研究也存在未能解答的问题，即患者获益究竟是来源于药物本身还是单纯心率减慢？比索洛尔可改善冠心病患者预后，这是我们以前就知道的，对冠心病患者特别是心肌梗死后心功能有障碍的患者，β受体阻滞剂长期应用是有益的。但是，这种有益不能说一定是心率降低引起的，因为比索洛尔除了减慢心率，还有其他心血管保护作用，如阻断交感神经系统的过度激活。

 

    2014年发布的SIGNIFY研究采用伊伐布雷定治疗冠心病特别是合并心绞痛的患者，得到的是中性结果，即伊伐布雷定减慢心率很稳定，但在长期观察期间，冠心病患者的死亡率和主要终点事件并未降低，合并心绞痛的患者死亡率反而增加。2014年以前，大家都承认冠心病患者的心率要降至50~60次/分，有心绞痛者降至50~55次/分。SIGNIFY研究以后，大家对冠心病患者是否需减慢心率是存在争议的，因为该研究证实单纯减慢心率无法为冠心病患者带来获益。

 

    但是，SIGNIFY研究并不能说明β受体阻滞剂对冠心病有何不利影响，因为β受体阻滞剂除了减慢心率，还有其他作用。而中国参加的BISO-CAD研究也说明，比索洛尔的应用对冠心病、心绞痛患者是有益的。我们不能肯定减慢心率究竟起了多大作用，因为未专门进行对照比较。但不管怎样，比索洛尔使冠心病患者的主要心血管事件在1年半时间里明显下降，这是一个积极的结果，给了我们很大启示。因为2014年SIGNIFY研究以后，β受体阻滞剂用于冠心病的临床推荐有所减弱。过去认为，即使稳定型冠心病患者，β受体阻滞剂也必须使用且可改善预后；近年来，尤其在SIGNIFY研究结果发表之后，大家认为对于稳定型冠心病患者，能改善预后的药物主要是抗血小板药物、他汀类、ACEI或ARB，而β受体阻滞剂不在名单之中。但是，稳定型冠心病患者若有心绞痛，仍要优先选择使用β受体阻滞剂。

 

    BISO-CAD研究提示，心率与冠心病的关系以及比索洛尔等β受体阻滞剂在冠心病合并心绞痛患者中的应用仍值得进一步研究和探索，特别是对于亚洲或中国人群。SIGNIFY研究虽有中国的医生和医院参加，但主要在欧美国家开展。从目前了解的情况来看，中国冠心病、高血压及有各种危险因素的患者中，交感神经兴奋和心率增快（>80次/分）的比例高于欧美国家，所以更值得我们考虑抑制交感神经过度兴奋、减慢心率的问题，要拿出更多我们中国自己的证据。BISO-CAD研究样本量较少，从严格意义上来讲，要证实两组死亡率差异是不够的。但它作为一项探索性研究，已经给了我们很重要的启示，而且是中国医生参与做出来的，值得我们重视，对我们有很大帮助。未来我们应该进一步开展和深入进行这方面的工作。