氯吡格雷临床实践使用20年来，在抗血小板治疗方面积累了大量的循证医学证据，如急性冠状动脉综合征、缺血性卒中和外周血管疾病领域，助力国内外多部相关指南的更新。氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗可改善梗死心肌的血管畅通率，减少心血管事件发生，且并不增加出血风险。特别是对于溶栓后ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者，氯吡格雷是目前唯一具有适应症的P2Y₁₂抑制剂，国内外相关临床指南一致推荐氯吡格雷，氯吡格雷联合阿司匹林是溶栓后患者抗血小板治疗的标准方案。

 

　　2005年首个在急性心肌梗死溶栓后患者中开展的双联抗血小板治疗的CLARITY-TIMI 28[1]研究结果证实：氯吡格雷（300 mg负荷，75 mg/日维持剂量）联合阿司匹林用于发病12 h内的STEMI患者溶栓后抗血小板治疗，可显著降低溶栓后48~192 h冠状动脉无复流或死亡、心肌梗死复发事件（复合主要终点）相对风险36%（15.0% vs. 21.7%；OR=0.64，95% CI：0.53~0.76；P<0.001）；并降低30天心血管死亡、心肌梗死复发及紧急血运重建事件相对风险20%（11.6% vs. 14.1%；OR=0.80，95% CI：0.65~ 0.97；P=0.03）；且较单药阿司匹林相比，未增加造影当天任何出血（2.3% vs. 1.6%；P=0.18）或颅内出血（0.5% vs. 0.7%；P=0.38）及30天任何出血（3.4% vs. 2.7%；P=0.24）发生率。

 

 

　　继上述研究结果的发布，氯吡格雷成为迄今为止唯一获得STEMI溶栓患者适应症的P2Y₁₂抑制剂。同期在1863例拟行经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的STEMI溶栓患者中开展的PCI-CLARITY[2]研究证实，氯吡格雷加阿司匹林（氯吡格雷预处理组）较单药阿司匹林（安慰剂组）显著降低PCI术前心肌梗死复发或卒中发生率38% （4.0% vs. 6.2%；OR=0.62，95% CI：0.40~0.95；P=0.028）及PCI术后30天内死亡、心肌梗死和血运重建的发生率46%（7.5% vs. 12.0%；校正后OR=0.59，95% CI： 0.43~0.81；P=0.001）。两组TIMI大出血及小出血事件发生率相似（2.0% vs 1.9%，P>0.99）。

 

 

　　另外，在中国开展的纳入45 852例疑似心肌梗死患者的COMMIT[3]研究亦包含了49.7%（22 794例）溶栓后患者，其结果再次证实：氯吡格雷联合阿司匹林较单药阿司匹林显著降低患者28天死亡、再发心肌梗死、卒中复合终点相对风险9% （9.2% vs. 10.1%；P=0.002），降低死亡相对风险7%（7.5% vs. 8.1%；P=0.03）。两组致命性出血、需输血或颅内出血事件无显著差异（0.58% vs. 0.55%；P=0.59）。

 

 

　　权威指南推荐再添力证

 

　　基于上述多项研究结果，国内外相关临床指南一致推荐氯吡格雷（300 mg负荷，75 mg维持）用于溶栓后STEMI患者的抗血小板治疗，氯吡格雷加阿司匹林成为溶栓后患者抗血小板治疗的标准方案。

 

 

 

　　由于替格瑞洛尚未获得在STEMI溶栓患者的适应症，TREAT[4]研究进行了相应探索，并于近期发布了结果。研究共纳入了包括中国在内10个国家的3799例75岁以下患者，均在症状发作24 h内确诊并接受溶栓治疗，同时患者随机接受替格瑞洛（180 mg负荷，90 mg 2次/日维持剂量）或氯吡格雷（300 mg负荷，75 mg/日维持剂量）治疗并持续12个月。主要终点为30天TIMI大出血，次要终点包括30天及12个月主要心血管事件（心血管死亡、心肌梗死、复发缺血、卒中、TIA、其他动脉血栓形成）和PLATO出血、BARC出血、TIMI中小出血。

 

　　尽管研究结果达到了其设计的非劣效终点，但替格瑞洛组和氯吡格雷组的30天TIMI大出血主要终点发生率分别为0.73%和0.69%，两组并无统计学差异。同样，两组的PLATO大出血和BARC 3-5型出血发生率也无统计学差异。但替格瑞洛组30天所有出血事件显著高于氯吡格雷组（5.38% vs. 3.82%，P=0.02），TIMI小出血、TIMI临床可见出血、颅内出血、致命出血发生率均有较高的趋势。另外，疗效终点显示，替格瑞洛组与氯吡格雷组的30天缺血事件发生率亦无显著差异（4.0% vs. 4.3%；HR=0.91，95% CI：0.67~1.25；P=0.57）。其12个月心血管疗效终点拟于2019年发布。

 

　　以安慰剂作为对照的随机双盲临床试验一直被视为药物开发中的金标准，非劣效研究仅用于探求新药与标准的有效药物相比其疗效是否不差或相等，这一设计前提决定了这类研究的结果不能证明新药较标准药物更优。同样，TREAT研究结果仅表明在STEMI溶栓患者中替格瑞洛的安全性“不劣于”氯吡格雷而非“更优”，且替格瑞洛组的总体出血事件发生率更高、缺血事件并未降低，总之，仍未达到与氯吡格雷相似的疗效及安全性。另外，该研究仅纳入了75岁以下溶栓患者，目前仍无替格瑞洛用于75岁以上老年溶栓患者的循证证据，且无真实世界使用安全性方面的经验，临床医生在为高龄STEMI溶栓患者选择P2Y12抑制剂时仍需慎重考虑。同时，综合可及性、服用方便性、处方经验、药物价格和适应症等多方面因素，氯吡格雷是STEMI溶栓患者的合理选择。

 

　　[1]. Sabatine MS， Cannon CP， Gibson CM， et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl J Med. 2005 Mar 24;352(12):1179-89.

　　[2]. Marc S. Sabatine， Christopher P. Cannon， C. Michael Gibson， et al. Effect of Clopidogrel Pretreatment Before Percutaneous Coronary Intervention in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction Treated With Fibrinolytics：The PCI-CLARITY Study. JAMA. 2005;294:1224-1232

　　[3]. COMMIT collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet 2005; 366: 1607–21

　　[4]. Otavio Berwanger， Renato Lopes， Jose Nicolau， et al. Ticagrelor vs Clopidogrel After Fibrinolytic Therapy in Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction：A Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. Published online March 11， 2018.