抗栓治疗是冠心病二级预防的基石，也是临床治疗决策的难点。刚刚闭幕的ESC 2022【热线-临床重要问题的综合证据】专场重磅公布了PANTHER研究1——比较阿司匹林或P2Y12受体抑制剂单药治疗作为冠状动脉疾病患者二级预防疗效的个体病例数据荟萃分析。研究者Marco Valgimigli教授称该研究向阿司匹林的核心地位发起了挑战，究竟为何，且看下文？
编者按：抗栓治疗是冠心病二级预防的基石，也是临床治疗决策的难点。刚刚闭幕的ESC 2022【热线-临床重要问题的综合证据】专场重磅公布了PANTHER研究1——比较阿司匹林或P2Y12受体抑制剂单药治疗作为冠状动脉疾病患者二级预防疗效的个体病例数据荟萃分析。研究者Marco Valgimigli教授称该研究向阿司匹林的核心地位发起了挑战，究竟为何，且看下文？
冠心病二级预防的抗血小板治疗研究进展
指南推荐，急性冠状动脉综合征（ACS）或接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者使用P2Y12抑制剂加阿司匹林进行双联抗血小板治疗(DAPT)后，终身服用阿司匹林是标准治疗2。然而随着新型药物的应用和新技术的引入，以及GLOBER-LEADER3、HOST-EXAM4等研究证据的出现，人们逐渐开始重新审视冠心病患者二级预防抗血小板治疗方案。CAPRIE5研究发现，与阿司匹林单药治疗相比，动脉粥样硬化性心血管疾病患者接受氯吡格雷单药治疗可显著减少心血管事件。HOST-EXAM研究证实PCI后长期使用氯吡格雷单药治疗的临床净获益显著优于阿司匹林。各项比较P2Y12抑制剂单药治疗（氯吡格雷或替格瑞洛）与阿司匹林单药治疗的研究结果各异，因此PANTHER研究对现有相关临床证据进行了一次系统性整理。
PANTHER研究旨在解决什么问题？
PANTHER研究旨在解决冠心病患者口服P2Y12受体抑制剂或阿司匹林单药治疗的疗效和安全性优劣这一问题。该研究共纳入7项随机对照试验（ASCET，CADET，CAPRIE，DACAB，GLASSY，HOST-EXAM，TICAB）24，325例冠心病患者，患者平均年龄为64.3岁，21.7%为女性，其中12，178例患者接受P2Y12抑制剂单药治疗（7545例患者使用氯吡格雷[62.0%]，4633例患者使用替格瑞洛[38.0%]），12，147例接受阿司匹林单药治疗，中位治疗时间为557天（图1）。
图1.PANTHER研究流程图
主要疗效终点为心血管死亡、心肌梗死以及脑卒中复合终点。关键次要终点为出血事件和净临床不良事件（即主要终点和出血事件的复合终点）。出血事件定义为①出血学术研究联合会（BARC）3型或5型出血；②心肌梗死溶栓（TIMI）大出血或小出血；③临床试验中的特定定义出血。其他次要终点包括主要终点的各个组成部分、全因死亡、明确和/或可能的支架内血栓、缺血性或出血性脑卒中以及胃肠道出血。
研究结果表明，与阿司匹林单药治疗相比，P2Y12抑制剂单药治疗组显著降低主要疗效终点风险（6.3% vs. 5.5% ；HR 0.88，95%CI 0.79-0.97；P=0.014，图2）。预防1例不良转归需要治疗的病例数为123例患者。
图2. P2Y12抑制剂与阿司匹林单药治疗主要疗效终点对比
大出血方面，P2Y12抑制剂与阿司匹林单药治疗发生出血事件的风险相似（1.2% vs. 1.4%；HR 0.87，95%CI 0.70-1.09；P=0.23）（图3）。
图3. P2Y12抑制剂与阿司匹林单药治疗出血事件发生率对比
与阿司匹林单药治疗相比，P2Y12抑制剂单药治疗发生净临床不良事件的风险更低（7.2% vs. 6.4% ；HR 0.89，95%CI 0.81-0.98；P=0.020）（图4）。预防1例不良事件的发生需要治疗121例患者。进一步分析发现，其中主要获益来自于心肌梗死的风险较低（3.0% vs. 2.3%；HR 0.77，95%CI 0.66-0.90；P<0.001）（图5）。使用P2Y12抑制剂预防心肌梗死所需的治疗人数为136例。此外， P2Y12抑制剂单药治疗组的患者在出血性脑卒中、明确的支架内血栓、明确或可能的支架内血栓以及消化道出血的发生率方面均低于阿司匹林组（图5）。亚组分析表明，P2Y12抑制剂的获益一致。
图4. P2Y12抑制剂与阿司匹林单药治疗NACE发生率对比
图5. P2Y12抑制剂与阿司匹林单药治疗次要终点对比
研究发现，P2Y12抑制剂单药治疗与阿司匹林单药治疗相比，可降低冠心病患者发生缺血事件的风险，且不增加出血风险。
PANTHER研究带来哪些影响？
PANTHER研究是目前评估P2Y12抑制剂与阿司匹林在冠心病二级预防中单药治疗疗效最全面的系统回顾和荟萃分析。PANTHER研究发现，与阿司匹林单药治疗相比，P2Y12抑制剂单药治疗冠心病患者发生心血管死亡、心肌梗死或卒中的风险较低，这主要是由于心肌梗死的风险较低，从而降低了净临床不良事件的风险。两组的大出血发生率相似，但P2Y12抑制剂单药治疗组的胃肠道出血和出血性卒中发生率较低。基于现有RCT证据，对于冠心病患者的二级预防，长期P2Y12抑制剂单药治疗可能会取代长期阿司匹林单药治疗。
上述发现具有重要的临床意义。PANTHER研究的结论一定程度上提高了P2Y12抑制剂在冠心病患者二级预防中的地位，对现有国际指南的推荐建议提出了挑战。Marco Valgimigli教授表示：“PANTHER研究包涵了现有相关的RCT研究，其结果挑战了阿司匹林的核心地位，并支持冠心病患者二级预防的长期抗板管理方案转变为P2Y12抑制剂单药治疗。”
ESC现场专家们就“是时候改变标准治疗了吗”这一问题展开讨论，基于PANTHER和HOST-EXAM研究，对于低出血风险或胃肠道高出血风险的年轻冠心病患者，使用P2Y12抑制剂单药治疗是合理的。PANTHER研究为临床实践中使用P2Y12抑制剂单药治疗提供了有力的证据支持，或将改变冠心病长期抗板治疗方案的药物推荐。
参考文献：
1. P2Y12 inhibitor or aspirin monotherapy as secondary prevention in patients with coronary artery disease: an individual participant data meta-analysis of randomised controlled trials.29 August.ESC 2022.
2. Collet JP， Thiele H， Barbato E， et al. 2020 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur Heart J. 2021;42:1289–1367.
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5. CAPRIE Steering Committee. A randomised， blinded， trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet. 1996 Nov 16;348(9038):1329-39.
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