编者按：近年来，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂一直是心血管治疗领域关注的焦点，特别是其长期的安全性和有效性。2018年新型PCSK9抑制剂依洛尤单抗（Evolocumab）在中国获批上市为中国的血脂管理提供了有利武器。近期发表在《Cardiovascular Drugs and Therapy》一项基于依洛尤单抗治疗他汀不耐受的高胆固醇患者的长期安全性和有效性的相关分析数据有力的回应了广大临床医生关注，为PCSK9抑制剂临床应用提供参考^[1]！

 

 

 

　　他汀是当前临床上应用最广泛的降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的药物，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）预防和治疗的基石。但是在临床实践过程中仍然有多达20%患者存在不同程度他汀不耐受现象，有40%~75%的患者在初始启动他汀治疗后的1到2年内中断他汀治疗，这将增加此类患者心血管疾病风险^[2-3]。目前认为，造成他汀不耐受的主要原因与他汀治疗引发的肌肉相关的不良事件相关，如肌炎或横纹肌溶解等。

 

　　对于这部分他汀不耐受患者，临床建议可采用其他非他汀类药物治疗如依折麦布等，但受制于其有限的降脂疗效，效果仍不令人满意。随着新型降脂药物PCSK9抑制剂依洛尤单抗在中国上市，为此类患者治疗带来了希望的曙光。中位随访2.2年，共纳入27，564例患者的FOURIER研究显示，除注射部位反应外，依洛尤单抗治疗不良事件发生率与安慰剂相当[4]。在两项针对他汀不耐受患者的双盲随机对照临床研究GAUSS-1（II期研究）和GAUSS-2（III期研究）12周临床研究中，依洛尤单抗展现了良好的疗效和耐受性，可使LDL-C自基线的幅度达53%~56%，比依折麦布多降低LDL-C达37%~39%（P<0.001），肌肉相关的不良事件也大大减低（依洛尤单抗 vs. 依折麦布：12%  vs. 23%）^[5-6]。

 

 

　　尽管依洛尤单抗的有效性和安全性在II期和III期临床研究中得到有效验证，但是其长期有效性和安全性仍然需要进一步证实。为此，研究者专门设计了OSLER扩展研究来评价依洛尤单抗降低LDL-C的长期安全性和有效性。OSLER扩展研究主要由两项试验（OSLER-1和OSLER-2）构成，其中OSLER-1试验纳入了5项依洛尤单抗II期试验共1324例患者，OSLER-2试验纳入了7项依洛尤单抗III期试验共3141例患者。在OSLER研究第1阶段为开放标签、随机对照设计，将患者按照2:1比例随机分配至依洛尤单抗联合标准治疗（SOC）或SOC组接受相应治疗干预52周，随后进入研究第2阶段，所有患者均接受依洛尤单抗联合标准治疗（SOC）直到试验结束。

 

　　OSLER研究也纳入了来自GAUSS-1和GAUSS-2研究的他汀不耐受患者，这部分患者被重新随机至OSLER-1研究或OSLER-2研究。其中在OSLER-1研究第1阶段，患者随机接受依洛尤单抗420 mg皮下注射每月1次（QM）联合SOC或SOC单独治疗52周;在OSLER-2研究第一阶段，患者随机接受依洛尤单抗420 mg QM联合SOC或依洛尤单抗140 mg皮下注射每周2次（Q2W）联合SOC或SOC单独治疗。第2阶段，所有患者都接受依洛尤单抗420 mg QM联合SOC治疗直到研究结束（图1）。

 

　　本次分析正是基于所有来自GAUSS-1和GAUSS-2研究并参与OSLER扩展研究的患者进行，来验证依洛尤单抗治疗他汀不耐受人群的长期安全性和有效性。

 

图1：OSLER扩展研究亚组分析设计

 

 

　　本次亚组分析中，共有分别来自GAUSS-1 和GAUSS-2的382例患者被纳入OSLER扩展研究。其中在OSLER研究第1阶段有251例患者被随机分配接受依洛尤单抗联合SOC治疗，131例患者接受SOC治疗52周。在OSLER研究第2阶段， 370例患者全部转为依洛尤单抗420 mg QM联合SOC治疗52周。基线人口学信息显示入组患者中男女各半，平均年龄为61~62岁，绝大部分为白人，约有25%的患者伴随冠心病，约有60%的患者具有较高的心血管风险（根据美国国家胆固醇教育计划III标准）。患者平均基线LDL-C水平为4.97~5.02 mmol/L。

 

　　OSLER 2年结果显示，依洛尤单抗联合SOC治疗可使LDL-C中位降幅达59%，（图2）。

 

　　此外，其他脂代谢指标较基线均有不同程度改善，其中载脂蛋白B（ApoB）降低39%~51％，脂蛋白（a）[Lp（a）]下降12%~27%，PCSK9下降36％~61％。 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高5%~11%，载脂蛋白A1增加5%~12％。

 

图2：OSLER研究期间LDL-C降幅百分比中位数

 

 

　　在以SOC为对照的OSLER研究第1阶段，两组（对照组和治疗组）患者的不良事件发生率平均为78％（77.9%和78.1%），严重不良事件的发生率均为12％。无患者因不良事件终止研究。在研究第1阶段（52周），SOC组肌肉相关不良事件发生率为16%，依洛尤单抗联合SOC组为11%。在研究第2阶段（104周），所有使用依洛尤单抗联合SOC治疗肌肉相关不良事件发生率为11%。肌痛是最常见的肌肉相关的不良事件类型，在研究第1阶段，发生率均为8％，在第2阶段，发生率降至6.5％。其他常见的不良反应还包括蛋白尿、神经认知事件、注射部位反应等发生率较低，同时，未检测到与依洛尤单抗结合或中和抗体存在（表1）。

 

表1：OSLER研究期间不良事件发生情况汇总表

 

 

　　在这项以他汀不耐受人群为主要研究对象亚人群分析中，依洛尤单抗长期治疗展现了良好的疗效和安全性。患者在获得LDL-C及其他脂代谢指标改善的同时不良事件并未显著增加，特别是与肌肉相关的不良事件。PCSK9抑制剂作为继他汀之后降低LDL-C最有效的药物之一正焕发着巨大的活力。日前，依洛尤单抗在中国已获批可用于已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者，以降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险，成为中国首个用于降低心血管事件风险的PCSK9抑制剂，随着其针对中国人群临床研究和治疗应用的进一步开展，将积累更多的疗效和安全性证据，助力中国血脂管理实践！

 

　　参考文献：

　　1. Cho L， et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2018 Aug;32(4):365-372.

　　2. Banach M， et al. Int J Cardiol. 2016;225:184–96.

　　3. Saeed B， Wright E， Evans W， et al. Clin Med Res. 2013;11:136.

　　4. Sabatine MS， et al. N Engl J Med. 2017;376:1713-1722.

　　5. Sullivan D， et al.JAMA. 2012;308(23):2497–506.

　　6. Stroes E， et al. J Am Coll Cardiol. 2014;63(23):2541–8.

 

　　专家简介

 

 

　　戴宇翔，复旦大学附属中山医院，心内科，副主任医师，中国老年医学委员会高尿酸与痛风专家委员会常委委员，亚太痛风联盟会员，上海市中西医结合心脏介入学分会委员