动脉粥样硬化性心血管疾病是导致高危家族性高胆固醇血症（FH）患者致死和致残的主要原因。大型心血管结局试验显示，前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶kexin 9（PCSK9）抑制剂，如依洛尤单抗，与他汀类药物联合使用可显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平和心血管事件发生率，且安全性良好[1，2]。2015年美国食品药品监督管理局批准，依洛尤单抗等PCSK9抑制剂用于FH或动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的治疗[3，4]。值得注意的是，这些药物虽然安全有效，但药物费用较高，往往给支付方或患者带来潜在的预算压力，并且患者现金支付也将增高[5，6]。调查显示，医生处方PCSK9抑制剂时，高达63%的处方被支付方拒绝支付，从而导致PCSK9抑制剂的使用被延误或被最终放弃[7]。放弃理赔（即支付方同意支付费用，患者却不使用该处方）也有较高发生率[8]。近期发表于Circ Cardiovasc Qual Outcomes的一篇研究[9]通过分析超过2.21亿患者的综合电子医疗数据发现，与获得赔付可继续使用PCSK9抑制剂治疗的患者相比较，被拒绝赔付的患者或选择放弃赔付未能继续用药的患者更易发生急性冠脉综合征、冠状动脉介入、卒中和心脏骤停等心血管事件。

 

 

　　研究方法

 

　　本研究为一项回顾性倾向评分匹配队列研究，采用Symphony Health的医疗保健索赔数据（n=221 138 729人），评估了与被拒绝赔付和放弃赔付相比，获得赔付继续PCSK9抑制剂治疗对心血管结局的影响。研究者还进一步对队列进行分层，以确定诊断为FH和ASCVD的患者与无FH和无ASCVD既往史的患者相对事件的发生率。   研究共纳入139 036例年龄≥18岁的受试者，受试者均符合以下3个标准：在2015年8月至2017年12月期间处方PCSK9抑制剂；有索赔史；并有明确的赔付（PD）、被拒绝赔付（RJ）或选择放弃赔付（AB）的日期。为比较拒绝与付费和放弃与付费对心血管结局的影响，研究进行了倾向评分匹配，以尽量减少由于患者组间基线差异造成的混杂。以Cox回归分析和心血管事件发病密度率对倾向评分匹配队列进行评价。在12个月内接受168天或以上的付费PCSK9抑制剂药物治疗的患者定义为PD。AB是PCSK9抑制剂首次理赔被接受但患者选择放弃。处方PCSK9抑制剂首次理赔被拒绝视为RJ。研究的主要终点为7项心血管事件中最早诊断的任一事件的预定义复合终点，即最终理赔日（FAS）后的心肌梗死、不稳定型心绞痛、急性心肌缺血、缺血性卒中、心脏骤停、经皮冠状动脉介入或冠状动脉旁路移植术。按支付状态计算并比较倾向评分匹配的拒绝处方与支付处方队列以及放弃处方与支付处方队列研究结局的风险比和发病密度率。发病密度率定义为研究期间终审裁定日期后发生心血管事件的新病例数除以相应队列患者的总风险人次。

　　研究还采用了更为严格的标准对PD、RJ和AB队列中的患者进行了敏感性分析。在敏感性分析中，如果患者在12个月内接受了至少338天付费的PCSK9抑制剂药物治疗，则其符合PD状态。

 

　　研究结果

 

　　共139 036例患者处方PCSK9抑制剂，PD组、RJ组和AB组的患者占比分别为24%、61%和15%。所有处方PCSK9抑制剂的患者中，63.8%有ASCVD病史，2.1%有FH诊断记录。

 

　　总人群中心血管事件复合终点发生率为3.4%（n=4702）。在倾向评分匹配分析中，拒绝理赔与付费的复合心血管事件结局的风险比为1.10（95%CI：1.01-1.19；P=0.02），放弃与付费的风险比为1.12（95%CI：1.01-1.24；P=0.03）（表3）。与PD患者相比较，RJ患者与AB患者发生心血管事件风险显著增高。倾向匹配的拒付和支付队列的发病密度率分别为4.08和3.49例/100 人年（P=0.02），而倾向匹配的放弃和支付队列的发病密度率分别为3.94和3.44例/100 人年（P=0.03）。在一项更严格的敏感性分析中，付费患者定义为在12个月内接受338天或更长时间的治疗，拒绝与付费的风险比为1.16（95%CI：1.02~1.30；P=0.04），放弃与付费状态的风险比为1.21（95%CI：1.04~1.38；P=0.03）。女性、少数民族和低收入人群对PCSK9抑制剂排斥率更高。

 

　　亚组分析发现，FH与无FH或ASCVD相比，HR为2.8（P<0.001)，ASCVD与无FH或ASCVD相比，HR为2.12（P<0.001)。FH+ASCVD与ASCVD相比，HR为1.75（P<0.001），FH+ASCVD与无FH和无ASCVD相比为，HR最高，达到5.4（P<0.001）。并且接受一级预防的FH患者与接受二级预防的ASCVD患者发生心血管疾病的风险无显著性差异。同时，FH患者和ASCVD患者的赔付拒绝率分别为58.5%和58.3%，与总体人群赔付拒绝率相当。

 

　　为明确保险类型是否是影响风险比的主要因素，研究者将患者保险的类型分为现金、医疗保险、管理式医疗补助、援助计划和商业保险，并进行评估。解雇发现，保险类型并非造成不同队列风险比差异的决定性因素。

 

 

　　本队列研究提示，被拒绝赔付而不能继续接受PCSK9抑制剂治疗患者心血管事件发生风险明显高于赔付可继续接受PCSK9抑制剂治疗的患者，提示PCSK9抑制剂治疗可显著降低患者心血管事件发生风险，该研究结果提示，获得赔付以接受PCSK9抑制剂治疗对高危患者心血管疾病风险将产生重要影响。

 

　　FH和ASCVD患者的心血管事件的发生率显著增高，最可能从PCSK9抑制剂治疗中获益。但他们对于PCSK9抑制剂的排斥率分别为58.5%和58.3%。这无疑对他们心血管结局的改善造成重要影响。作者认为非常有必要开展大型登记研究，分析造成PCSK9抑制剂使用障碍的原因，并探寻克服这些障碍的方法，将减轻患者的临床和经济负担，并可能为保险支付方带来更具成本效益的政策。依洛尤单抗是我国首个上市的PCSK9抑制剂，随着它投入临床使用，如何提高使用率，创造好的使用环境也是我们的临床医生需要考虑的问题。当前，依洛尤单抗已经是国家医保目录明确优先考虑的慢性病及罕见病用药，期望未来依洛尤单抗能进入国家医保，为更多患者带去治疗希望。

 

　　参考文献

　　1. Sabatine MS， et al; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and clinical outcomes in patients with cardiovascular disease. N Engl J Med. 2017;376:1713–1722.

　　2. AlHajri L， et al. The efficacy of evolocumab in the management of hyperlipidemia: a systematic review. Ther Adv Cardiovasc Dis. 2017;11:155–169.

　　3. U.S. Food & Drug Administration. Approval for Evolocumab (Repatha). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2015/125522s000lbl.pdf. Accessed May 26， 2019.

　　4. U.S. Food & Drug Administration. Approval for Alirocumab (Praluent). https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2015/125559Orig1s000TOC. cfm. Accessed May 26， 2019.

　　5. ICER. PCSK9 Inhibitors for Treatment of High Cholesterol: Effectiveness， Value， and Value Based Price Benchmarks. http://resource.nlm.nih. gov/101672684. Accessed May 26， 2019.

　　6. Gandra SR， et al. Cost-Effectiveness of LDL-C lowering with evolocumab in patients with high cardiovascular risk in the united states. Clin Cardiol. 2016;39:313–320.

　　7. Knowles JW， et al. Access to nonstatin lipid-lowering therapies in patients at high risk of atherosclerotic cardiovascular disease. Circulation. 2017;135:2204–2206.

　　8. Zhang XL， et al. Safety and efficacy of anti-PCSK9 antibodies: a meta analysis of 25 randomized， controlled trials. BMC Med. 2015;13:123.

　　9. Kelly D. Myers，et al.Effect of Access to Prescribed PCSK9 Inhibitors on Cardiovascular Outcomes.Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2019 Aug;12(8):e005404.

 

　　专家简介

 

 

　　张文斌，男，复旦大学心血管病学博士，哥伦比亚大学心血管病学博士后，副主任医师，副教授，硕士生导师，心脏血管造影和介入学会会员（FSCAI），美国心脏病学会国际成员。就职于浙江大学医学院附属邵逸夫医院，任心内科医护联合第一支部书记、浙江大学医学院研究生德育导师，负责下沙院区心内科日常事务。担任浙江省医学会老年医学分会第七届委员会青委会委员、医促会预防与治疗分会青委会委员、浙江心血管青年医师联盟联合理事长、卫计委冠心病介入诊疗培训导师。对于心内科常见病和危重症的诊治和处理经验丰富，擅长复杂冠心病介入诊疗、难治性高血压和心力衰竭的治疗，独立开展冠心病介入诊疗手术数千例，在腔内影像学指导冠脉介入、经桡动脉复杂冠脉介入及完全闭塞病变冠脉介入治疗中有着丰富的经验。主持各类基金12项，其中国家自然基金1项，浙江省自然基金2项，以第一作者/通讯作者在国际高质量杂志发表文章近10篇。