编者按：最新血脂指南中对动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者发生事件风险进行了再分层，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）目标值进一步降低，联合降脂将成为趋势。近日，在2020年长城心脏病学大会（GW-ICC）上，国内心血管领域大咖齐聚云端，针对超高危ASCVD患者的血脂管理等问题展开精彩讨论。

　　西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授主持讨论，他介绍，动脉粥样硬化和血栓性疾病，尽管在急性期发病后得到很好的处理，但后期仍有较高的不良事件发生率。急性冠状动脉综合征（ACS）围手术期后的管理很重要，尤其是超高危患者。由中华医学会心血管病学分会（CSC）动脉粥样硬化与冠心病学组和中华心血管病杂志编辑委员会共同制定的2020《超高危ASCVD患者血脂管理中国专家共识》（以下简称CSC 2020血脂共识）发表于《中华心血管病杂志》，特别邀请国内专家就相关内容进行解读。

 

　　近年来，国际指南对ASCVD患者危险分层不断明晰，2016中国成人血脂异常防治指南、2018 AHA/ACC胆固醇管理指南和2019 ESC/EAS血脂异常管理指南等多项血脂指南均已将ASCVD患者直接列为极高危人群[2-4]。

　　CSC 2020血脂共识对超高危ASCVD患者的定义为发生过≥2次严重ASCVD事件，或发生过1次严重ASCVD事件合并≥2个高风险因素的患者（II，或1+2）。同时，建议以LDL-C作为降脂首要干预靶点[1]。FOURIER研究中，依洛尤单抗治疗48周时，LDL-C水平降至30 mg/dl且降脂效果长期维持，显著降低主要终点事件发生率[5]。ODYSSEY OUTCOMES研究显示，阿利西尤单抗治疗48个月时LDL-C降低至53 mg/dl，且显著降低主要终点事件发生率[6]。

　　CSC 2020血脂共识推荐超高危ASCVD患者LDL-C目标值＜55 mg/dl且较基线降幅≥50%（基线指未接受降脂药物治疗时的LDL-C水平），对2年内发生≥2次MACE的患者，可考虑LDL-C降至40 mg/dl以下且较基线降幅超过50%以上[1]。

　　关于LDL-C降至极低水平的安全性，FOURIER研究二次分析结果，在LDL-C降至＜20 mg/dl的亚组也未见不良事件发生率增加[7]，CSC 2020血脂共识指出[1]，将LDL-C降至极低水平并未导致更多的不良事件发生，但对LDL-C＜25 mg/dl的患者，共识专家组建议可个体化适当调整降脂治疗方案。

　　中国心血管疾病医疗质量改善（CCC）项目数据显示，我国ACS患者降脂入院前治疗现状十分不理想，入院前仅50.8%患者接受降脂治疗且大多数为他汀单药治疗，而且入院前仅30.1%的患者LDL-C达标（＜70 mg/dl）[8]。CSC 2020血脂共识首次提出中国超高危ASCVD患者的血脂管理路径，明确了非他汀药物治疗的启动时机。对超高危ASCVD患者的降脂治疗策略，推荐联合降脂[1]。

　　风险越高的患者，通过联合非他汀类药物治疗带来的获益越多，例如在合并糖尿病的ACS患者中，他汀联合依洛尤单抗治疗倾向于更多心血管获益[9]。

　　他汀类联合非他汀类治疗或可带来长期降脂治疗“新突破”，对已接受他汀类药物最大耐受剂量而LDL-C水平仍未达标的患者，可考虑联合PCSK9抑制剂、胆固醇吸收抑制剂等非他汀类药物治疗以提高LDL-C长期达标率和临床疗效；且部分超高危ASCVD患者如家族性高胆固醇血症（FH），常需多种药物联合治疗才能使LDL-C长期达标。

 

　　中山大学孙逸仙纪念医院——耿登峰教授

 

　　一项日本研究纳入64例ACS患者，分为他汀单药组，他汀联合依洛尤单抗组。随访12周时，LDL-C水平他汀单药组从基线119 mg/dl降至73 mg/dl，他汀联合依洛尤单抗组从基线119 mg/dl降至31 mg/dl。纤维帽厚度两组均增加，他汀联合依洛尤单抗组增加更显著；脂质负荷两组均下降，且他汀联合依洛尤单抗组下降更显著[10]。该研究提示，他汀联合依洛尤单抗强化降脂可能稳定斑块。

 

　　ACS患者全程优化降脂治疗策略

　　首都医科大学附属北京安贞医院——宋现涛教授

　　ESC 2020最新发布《NSTE-ACS患者管理指南》ACS患者的诊断流程，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是治疗ACS的重要手段之一。近年来，国内外行PCI治疗的患者数量均在不断增加。我国一项横断面研究，纳入2011~2014年，从中国117家军队医院入选144 659例接受PCI治疗的ACS患者，分析患者特征，手术情况、PCI结果和不良事件随时间的变化。结果显示，我国行PCI治疗的ACS患者手术并发症趋于减少[11]。然而，研究发现，ACS患者PCI术后早期死亡率仍很高[12]。

　　PCI手术解决罪犯斑块问题后，冠状动脉中仍存在多个非罪犯斑块，且仍会持续进展，使血管狭窄持续加重。一项前瞻性研究发现，ACS患者PCI术后约50%的心血管事件与非罪犯病变相关，对非罪犯病变进行分析表明，导致主要不良心血管事件（MACE）的106个非罪犯病变基线时血管造影显示平均直径狭窄为32.3%，随访时进展到65.4%[13]。

　　降低ACS患者心血管事件复发应从稳定/逆转斑块开始，早在二十世纪80年代即有研究发现，斑块破裂继发血栓形成是导致大部分心源性猝死的原因。对100例在6 h内发生心源性猝死的病例进行尸检，结果发现其中74例存在冠状动脉血栓，即使在无管腔内血栓的26个病例中，也发现有21例存在斑块破裂的证据[14]。

　　LDL-C升高是动脉粥样硬化发生的起始因素，也是斑块形成及破裂的核心机制[15]。Kataoka Y等开展的一项研究入组280例需PCI治疗，且已接受他汀治疗的冠心病患者，共293个非阻塞性脂质斑块和122个纤维斑块，采用光学相干断层扫描（OCT）成像技术，评估所达到的LDL-C水平对斑块结构的影响。非阻塞性脂质斑块定义为既往未经任何PCI治疗的脂质斑块。结果表明，在LDL-C水平更低的患者中观察到更稳定的斑块特征[16]。PRECISE-IVUS研究证明，强化降低LDL-C水平，可更进一步减小冠状动脉斑块体积[17]。冠状动脉斑块体积减小与ACS患者的心肌梗死和再次血运重建风险降低具有显著相关性[18]。同时实现冠状动脉斑块逆转及LDL-C<70 mg/dl可显著降低主要不良心脑血管事件发生率[19]。2019 ESC/EAS血脂异常管理指南进一步降低了极高危患者的LDL-C目标值，对ACS患者的降脂治疗提出更高要求[4]（如表1示）。

 

表1. 2019 ESC/EAS血脂异常管理指南：LDL-C目标值推荐

　　EVOPACS研究是首个关于PCSK9抑制剂用于ACS患者急性期（1~3天）的研究，而既往关于PCSK9抑制剂用于ACS患者的研究（ODYSSEY OUTCOMES和FOURIER研究）均以ACS发生后至少1个月的患者为研究对象，而本研究以ACS发生后1~3天（急性期）的患者为研究对象[20-22]。EVOPACS研究表明，使用依洛尤单治疗8周，LDL-C水平较基线降低77.1%，LDL-C达标率提高到90.1%[23]。

　　2019 ESC/EAS血脂异常管理指南推荐，对尽管使用最大耐受剂量他汀联合依折麦布治疗LDL-C仍未达标的ACS患者，在事件发生后早期（如果可以，在因ACS住院期间）应考虑联合PCSK9抑制剂（Ⅱa类推荐）[4]。

　　GLAGOV研究中，与单用他汀相比，加用依洛尤单抗后PAV自基线减少1%，在基线LDL-C<70 mg/dl的亚组中，依洛尤单抗使PAV减少更多[21]。加用依洛尤单抗后，64.3%的患者实现冠状动脉斑块逆转，在基线LDL-C<70 mg/dl的亚组中，依洛尤单抗组81.2%的患者冠状动脉斑块逆转[9，24]。回顾性研究证实：ACS后早期使用依洛尤单抗治疗，12周后冠状动脉斑块纤维帽增厚，脂质减少，斑块更稳定[25]。FOURIER研究发现，依洛尤单抗使LDL-C进一步降低59%且降脂效果长期维持，且与安慰剂相比，依洛尤单抗显著降低主要终点相对风险15%，关键次要终点相对风险20%[26]。OSLER-1研究表明，依洛尤单抗在最长至5年的治疗期间安全性良好[27]。

　　与2016 ESC/EAS指南相比，2019指南中PCSK9抑制剂治疗地位提升，为ⅠA类推荐[20]。同样，我国CSC 2020血脂共识充分肯定了PCSK9抑制剂给超高危ASCVD患者管理治疗带来了新选择。

 

　　▼参考文献

　　[1].2020《超高危ASCVD患者血脂管理中国专家共识》，中华心血管病杂志，2020年48卷04期280-286页

　　[2].中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会.中华心血管病杂志。《中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版)》，2016，44(10)833-853

　　[3].Grundy SM， et al. 2018AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol.J Am Coll Cardiol. 2018 Nov 8. pii: S0735-1097(18)39034-X

　　[4].Franc?ois Mach，et al.2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk.Eur Heart J，2020 Jun 1;41(1):111-188

　　[5].Sabatine M S， De Ferrari G M， Giugliano R P， et al. Clinical benefit of evolocumab by severity and extent of coronary artery disease: analysis from FOURIER[J]. Circulation， 2018， 138(8): 756-766.

　　[6].G.G. Schwartz，et al.Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome.N Engl J Med 2018; 379:2097-2107

　　[7].Robert P Giugliano，et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab:a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial.The Lancet，Published:28 August 2017

　　[8].YueyanXing，et al. Prehospital statin use and low-density lipoprotein cholesterol levels at admission in acute coronary syndrome patients with history of myocardial infarction or revascularization: Findings from the Improving Care for Cardiovascular Disease in China (CCC) project. Am Heart J，Volume 212， June 2019， Pages 120-128

　　[9].Marc SSabatine，et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial. Lancet Diabetes & Endocrinology，Volume 5， Issue 12， December 2017， Pages 941-950

　　[10].Hideki Yano ，et al. Effect of evolocumab therapy on coronary fibrous cap thickness assessed by optical coherence tomography in patients with acute coronary syndrome. J Cardiol. 2020 Mar;75(3):289-295. doi: 10.1016/j.jjcc.2019.08.002. Epub 2019 Sep 6

　　[11].Ren Zhao，et al. Percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome in Chinese Military Hospitals， 2011–2014: a retrospective observational study of a national registry. BMJ open.2018，Volume 8，?Issue 10

　　[12].Hedong Han，et al. Comparison of In-Hospital Mortality and Length of Stay in Acute ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction Among Urban Teaching Hospitals in China and the United States. J Am Heart Assoc.2019 Nov 19;8(22):e012054

　　[13].Stone GW，et al. A Prospective Natural-History Study of Coronary Atherosclerosis. N Engl J Med 2011; 364:226-235

　　[14].Davies MJ，et al. Thrombosis and Acute Coronary-Artery Lesions in Sudden Cardiac Ischemic Death. N Engl J Med. 1984 May 3;310(18):1137-40

　　[15].Pepine CJ，et al. The effects of angiotensin-converting enzyme inhibition on endothelial dysfunction: potential role in myocardial ischemia. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S.

　　[16].Kataoka Y， et al. Plaque microstructures in patients with coronary artery disease who achieved very low low-density lipoprotein cholesterol levels. Atherosclerosis. 2015 Oct;242(2):490-5.

　　[17].Kenichi Tsujita， et al. Impact of Dual Lipid-Lowering Strategy With Ezetimibe and Atorvastatin on Coronary Plaque Regression in Patients With Percutaneous Coronary Intervention: The Multicenter Randomized Controlled PRECISE-IVUS Trial. J Am Coll Cardiol. 2015 Aug 4;66(5):495-507

　　[18].Fabrizio D’Ascenzo， et al. Atherosclerotic coronary plaque regression and the risk of adverse cardiovascular events: a meta-regression of randomized clinical trials.Atherosclerosis. 2013 Jan;226(1):178-85.

　　[19].Hirohisa Endo，et al. Clinical significance of non-culprit plaque regression following acute coronary syndrome: A serial intravascular ultrasound study.J Cardiol. 2019 Aug;74(2):102-108.

　　[20].Konstantinos C Koskinas，et al. Design of the randomized， placebo-controlled evolocumab for early reduction of LDL-cholesterol levels in patients with acute coronary syndromes (EVOPACS) trial. Clin Cardiol 2018;41:1513-20

　　[21].Gregory G Schwartz，et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107.

　　[22].Robert P Giugliano， et al. Clinical efficacy and safety of achieving very low LDL-cholesterol concentrations with the PCSK9 inhibitor evolocumab: a prespecified secondary analysis of the FOURIER trial. Lancet. 2017;390(10106):1962-71.

　　[23].Konstantinos C Koskinas，et al. Evolocumab for Early Reduction of LDL Cholesterol Levels in Patients With Acute Coronary Syndromes (EVOPACS). J Am Coll Cardiol. 2019 Nov 19;74(20):2452-2462.

　　[24].Rishi Puri， et al. Impact of PCSK9 inhibition on coronary atheroma progression: Rationale and design of Global Assessment of Plaque Regression with a PCSK9 Antibody as Measured by Intravascular Ultrasound (GLAGOV). Am Heart J. 2016 Jun;176:83-92.

　　[25].Hideki Yano，et al. Effect of evolocumab therapy on coronary fibrous cap thickness assessed by optical coherence tomography in patients with acute coronary syndrome.J Cardiol. 2020 Mar;75(3):289-295.

　　[26].Marc S Sabatine，et al. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017;376(18):1713-1722.

　　[27].Michael J Koren，et al.Long-Term Efficacy and Safety of Evolocumab in Patients With Hypercholesterolemia.J Am Coll Cardiol. 2019;74(17):2132-2146.